El nacimiento de este centro reservado a los dementes estuvo ligado, según la tradición, a un sermón de fray Joan Gilabert Jofré en la catedral de Valencia que convenció a un grupo de ciudadanos de la necesidad de esta institución asistencial. Desde un primer momento contó con el apoyo de los jurados de la Ciudad, de la monarquía y de la Iglesia, aunque siempre se mantuvo en el ámbito privado.

El Hospital General se creó en 1512. Recibió este nombre como consecuencia de la reunión de varios de los hospitales de la ciudad de Valencia con la que se intentaba reducir gastos y mejorar la asistencia social y sanitaria ya que la que se dispensaba no cubría las necesidades.

Se concentraron en el nuevo Hospital General, mediante una Sentencia Arbitral, el de Nuestra Señora de los Inocentes y de los administrados por la Ciudad los hospitales de la Reina, d'En Clapers y la leprosería de San Lázaro. Esta última se mantuvo en su ubicación primitiva por lo contagioso de sus enfermos, pero bajo la administración del Hospital General. Quedaron fuera de la misma el Hospital d'En Conill y el d'En Bou, ambos agregados el 3 de agosto de 1847, momento en el que se incorporó al Hospital General también el Hospital de Pobres Estudiantes, que fue fundado por una Cofradía del mismo nombre vinculada a la Universidad en 1540.

La creación del nuevo y gran centro sanitario supuso la desaparición de otros no inicialmente inmersos en el proceso de fusión, pero que vieron languidecer sus funciones sanitarias y sus recursos. Este fue el caso del Hospital de San Lázaro fundado por el Gremio de Zapateros y el de San Vicente Mártir. Se mantuvieron totalmente al margen de este proceso de unificación el Hospital de Pobres Sacerdotes y el de los Beguines.

Tanto la monarquía, como el papado apoyaron al nuevo centro desde su construcción, aunque no lo controlaban, pues este se hallaba regido por cuatro administradores de elección anual: un canónigo elegido por sorteo entre los de la catedral o capítulo catedralicio, dos jurados de la Ciudad, el jurat en cap de los caballeros y el de los ciudadanos, y un diputado elegido por sorteo entre los de la Cofradía de Nuestra Señora de los Desamparados e Inocentes fundadora del anterior hospital de orates.

No obstante este control privado-municipal del centro, que pervivió durante 245 años fue decayendo en favor del monarca, que a mediados del siglo XVII introdujo la figura del visitador real y a fines del XVIII estableció una Real Junta de Gobierno en este hospital correspondiendo la administración del mismo a trece administradores, tres anuales y diez perpetuos. Con el paso del tiempo adquirió en paralelo las denominaciones de Hospital Real y Militar.

Al menos desde mediados del siglo XVIII el hospital queda vinculado a la docencia de la medicina, siendo el lugar perfecto para la enseñanza de la Anatomía, las disecciones y el estudio de casos prácticos. Es por ello que desde el siglo XIX actuó también como hospital universitario.

Los grandes cambios normativos, administrativos y de organización territorial producidos en la primera mitad del siglo XIX trajeron consigo que inicialmente el Hospital pasará a estar regido por la Junta Municipal de Beneficencia y posteriormente, en 1849, las competencias sobre el mismo se traspasaran a la Junta Provincial de Beneficencia. Cuando se suprimieron las Juntas Provinciales en 1868 (por Decreto de 17 de diciembre de 1868), pasaron sus atribuciones a la Diputación Provincial, que se hizo cargo del gobierno y administración del Hospital Provincial, así llamado desde la publicación de la ley de Beneficencia. Situación que se ha mantenido hasta el año 2002 en el que su gestión se transfiere a un Consorcio Diputación de Valencia-Generalitat Valenciana, lo que supuso la recuperación de su denominación como Consorcio Hospital General Universitario de Valencia.